Het is nog steeds onduidelijk hoe HVS ontstaat. De huid van de handpalmen en voetzolen heeft in vergelijking met de huid van andere delen van het lichaam meer bloedvaten. Ook de deling van de cellen van de huid in de handpalmen en de voetzolen is sneller dan elders op het lichaam. In de handpalmen en de voetzolen zijn er ook veel meer zweetklieren aanwezig dan in de andere delen van de huid.
De chemotherapie die in de bloedbaan komt, komt dus door de aanwezigheid van de vele bloedvaten meer in de handpalmen en de voetzolen terecht. Zweet wordt gemaakt vanuit water dat uit het bloed gehaald wordt door de zweetklieren. Omdat er naast meer bloedvaten ook meer zweetklieren in de huid van de handpalmen en de voetzoen aanwezig zijn, komt daar meer chemotherapie terecht.
De chemotherapie is dus in hoge concentratie in de kanalen van de zweetklieren aanwezig en dringt door in de bovenste laag van de huid van de handpalmen en de voetzolen. De cellen in de huid van de handpalmen en de voetzolen delen snel. Ze zijn daardoor erg gevoelig voor deze hoge concentratie van chemotherapie en gaan dus sneller dood.
